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BC-007

BC-007 ist ein aus 15 Nucleotiden bestehendes, einzelsträngiges DNA-Aptamer mit G-Quadruplex-Struktur.

Struktur

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Abbildung 1: Lineare Struktur von BC-007.

Die Raumstruktur von BC-007 (siehe Abbildung 2) besteht aus zwei gestapelten Guanin-Tetraden (G-Quadruplexe; siehe Abbildung 3), die durch zwei TT-Schleifen (T: Thymin) und eine TGT-Schleife miteinander verbunden sind[1].

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Abbildung 2: Raumstruktur von BC-007.

Abbildung 3 zeigt die Struktur eines der beiden G-Quadruplexe[1].

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Abbildung 3: Struktur eines der beiden G-Quadruplexe von BC-007.

Eigenschaften

Tabelle: Eigenschaften und Kenndaten.
Tabelle: Eigenschaften und Kenndaten.

Summenformel

C150H188N57O97P15

Abkürzung

DNA, d(G-G-T-T-G-G-T-G-T-G-G-T-T-G-G);
GGTTGGTGTGGTTGG

Synonym

2′-Desoxyguanylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-thymidylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanylyl-(3′-5′)-2′-desoxyguanosin;
BC 007;
Aptamer BC 007;
ARC183;
HD1;
GS-522;
Thrombin-Aptamer

CAS RN®

2136396-60-4
145563-68-4 (ARC183)

relative Molmasse (Mr)

4806,07

Synthese

Die Synthese von BC-007 erfolgt durch automatisierte Festphasensynthese an CPG (controlled pore glass) als Trägermaterial mit Phosphoramidit- (siehe Oligonucleotide) oder H-Phosphonat-Verfahren als Standardkupplungstechnik[1].

Pharmakologische Wirkungen

Ursprünglich wurde BC-007 unter dem Namen ARC183 als Thrombin-Inhibitor entwickelt[2] (EC50 = 20 nm)[1]. Dabei bindet es an die als Exosite-1 bekannte Anionen-Bindungsregion von Thrombin, die unter anderem auch die Bindungsstelle von Fibrinogen (siehe Fibrin) und des Inhibitors Hirudin ist[3,4]. Die Bindungsaffinität zu Thrombin (Kd = 34 nm) und Prothrombin (Kd = 86 nm) ist ähnlich; bei Prothrombin konkurriert es mit der Bindung des Blutgerinnungsfaktors Va[5].

BC-007 war das erste Thrombin-inhibitorische Aptamer, das eine klinische Phase-1-Studie durchlief. Seine Entwicklung als Antikoagulans bei Koronararterien-Bypass-Operationen wurde 2005 aufgrund eines ungünstigen Kosten:Nutzen-Verhältnisses eingestellt.

Später stellte sich heraus, dass BC-007 als Breitspektrumneutralisator kardiovaskulär-pathogener Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirkt[6,7].

Präklinisch und klinisch wird es zur Behandlung von dilatativer Kardiomyopathie untersucht, bei der es zur Bildung von pathogenen Autoantikörpern gegen β1-Adrenozeptoren und andere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren kommt. Dabei hat es sich bislang als sicher erwiesen[8]. Seine Halbwertszeit nach intravenöser Infusion ist mit ~4 Minuten kurz[9]; es wird zu den Guanin- und Thymin-Metaboliten Harnsäure und (β-Aminoisobuttersäure [(2R)-3-Aminoisobuttersäure] abgebaut[10].

BC-007 bindet mit geringerer Affinität auch an ein Octapeptid der Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 (Kd = 54,7 µm) und an ein Hexapeptid von dessen RNA-abhängiger RNA-Polymerase (Kd = 86,7 µm)[11]. Es neutralisiert Autoantikörper, nicht aber die hochspezifischen, Virus-neutralisierenden Antikörper gegen SARS-CoV-2[12].

Klinische Studien

BC-007 wird in klinischen Studien zur Behandlung von dilatativer Kardiomyopathie (Phase II) und präklinisch zur Behandlung von COVID-19-Infektionen untersucht[13,14], in der Vergangenheit unter dem Namen ARC183 auch zur Prävention von Thrombose.

Literatur

  • [1] Krawczyk, S. H.; Bischofberger, N.; Griffin, L. C.; Law, V. S.; Shea, R. G.; Swaminathan, S., Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14, 1109–1116; https://doi.org/10.1080/15257779508012546 [Prüfdatum 10.11.2021]

  • [2] Bock, L. C.; Griffin, L. C.; Latham, J. A.; Vermaas, E. H.; Toole, J. J., Nature (London), (1992) 355, 564–566; https://doi.org/10.1038/355564a0 [Prüfdatum 10.11.2021]

  • [6] Haberland, A.; Holtzhauer, M.; Schlichtiger, A.; Bartel, S.; Schimke, I.; Müller, J.; Dandel, M.; Luppa, P. B.; Wallukat, G., Eur. J. Pharmacol., (2016) 789, 37–45; https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2016.06.061 [Prüfdatum 10.11.2021]

  • [11] Weisshoff, H.; Krylova, O.; Nikolenko, H.; Düngen, H.-D.; Dallmann, A.; Becker, S.; Göttel, P.; Müller, J.; Haberland, A., Heliyon, (2020) 6, e05421; https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e05421 [Prüfdatum 10.11.2021]

  • [12] Haberland, A.; Krylova, O.; Nikolenko, H.; Göttel, P.; Dallmann, A.; Müller, J.; Weisshoff, H., Viruses, (2021) 13, 932; https://doi.org/10.3390/v13050932 [Prüfdatum 10.11.2021]

letzte Aktualisierung: November 2021

Quelle:

Kolter T, BC-007, RD-02-04540 (2021) in Böckler F., Dill B., Eisenbrand G., Faupel F., Fugmann B., Gamse T., Matissek R., Pohnert G., Rühling A., Schmidt S., Sprenger G., RÖMPP [Online], Stuttgart, Georg Thieme Verlag, [Juli 2023] https://roempp.thieme.de/lexicon/RD-02-04540Bibliographischer Download (RIS)
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